2025/08/01 更新

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ホリウチ　ケイコ
堀内 恵子
Keiko Horiuchi
所属
医学研究科 医科学専攻 分子生物学 助教
医学部 医学科
職名
助教
ホームページ
http://dppir.com/
外部リンク

学位

  • Ph.D. （ 東京大学 ）

研究分野

  • ライフサイエンス / 分子生物学  / RNAスプライシング 、RNAメチル化、プロテオミクス 、WTAP、ZRSR1、ZRSR2、MDS

学歴

  • 東京大学   工学研研究科学際工学専攻

    2002年10月 - 2005年9月

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  • 東京大学   農学部獣医学専攻

    1998年4月 - 2002年3月

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  • 東京大学理科II類

    1996年4月 - 1998年3月

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経歴

  • 横浜市立大学   医学部医学科 分子生物学   助教

    2021年8月 - 現在

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  • 日本医科大学   遺伝子制御学部門   研究員

    2021年4月 - 2021年7月

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  • 日本医科大学 先端医学研究所   タンパク質間相互作用学部門   社会連携講座助教

    2018年4月 - 2021年3月

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  • 東京大学   計量生物医学研究室   助教

    2014年7月 - 2018年3月

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  • Center for Genomic Regulaton, Barcelona, Spain

    2014年4月 - 2017年9月

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  • 東京大学先端科学技術研究センター   計量生物医学研究室   特任助教

    2013年4月 - 2014年6月

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  • 東京大学先端科学技術研究センター   分子生物医学研究室   特任助教

    2007年4月 - 2013年3月

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  • 東京大学   システム生物医学ラボラトリー   リサーチフェロー

    2005年9月 - 2007年3月

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論文

  • Multi-omics analysis using antibody-based in situ biotinylation technique suggests the mechanism of Cajal body formation

    Keisuke Noguchi, Hidefumi Suzuki, Ryota Abe, Keiko Horiuchi, Rena Onoguchi-Mizutani, Nobuyoshi Akimitsu, Shintaro Ogawa, Tomohiko Akiyama, Yoko Ike, Yoko Ino, Yayoi Kimura, Akihide Ryo, Hiroshi Doi, Fumiaki Tanaka, Yutaka Suzuki, Atsushi Toyoda, Yuki Yamaguchi, Hidehisa Takahashi

    Cell Reports   43 ( 9 )   2024年9月

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    掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.celrep.2024.114734

    Scopus

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  • Chimera RNA transcribed from integrated HPV18 genome with adjacent host genomic region promotes oncogenic gene expression through condensate formation. 査読 国際誌

    Kazuki Furugori, Hidefumi Suzuki, Ryota Abe, Keiko Horiuchi, Tomohiko Akiyama, Tomonori Hirose, Atsushi Toyoda, Hidehisa Takahashi

    Genes to cells : devoted to molecular & cellular mechanisms   2024年5月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Most cervical cancers are caused by human papillomavirus (HPV) infection. In HeLa cells, the HPV18 viral genome is integrated at chromosome 8q24.21 and activates transcription of the proto-oncogene c-Myc. However, the mechanism of how the integrated HPV genome and its transcribed RNAs exhibit transcription activation function has not been fully elucidated. In this study, we found that HPV18 transcripts contain an enhancer RNA-like function to activate proximal genes including CCAT1-5L and c-Myc. We showed that the human genome-integrated HPV18 genes are activated by transcription coregulators including BRD4 and Mediator. The transcribed HPV18 RNAs form a liquid-like condensate at chromosome 8q24.21 locus, which in turn accumulates RNA polymerase II. Moreover, we focused on a relatively uncharacterized transcript from the upstream region of CCAT1, named URC. The URC RNA is transcribed as a chimera RNA with HPV18 and is composed of the 3'-untranslated region of the HPV18 transcript. We experimentally showed that the URC contributes to stabilization of HPV18 RNAs by supplying a polyadenylation site for the HPV18 transcript. Our findings suggest that integrated HPV18 at 8q24.21 locus produces HPV18-URC chimera RNA and promotes tumorigenesis through RNA-based condensate formation.

    DOI： 10.1111/gtc.13121

    PubMed

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  • MED26-containing Mediator may orchestrate multiple transcription processes through organization of nuclear bodies. 国際誌

    Hidefumi Suzuki, Kazuki Furugori, Ryota Abe, Shintaro Ogawa, Sayaka Ito, Tomohiko Akiyama, Keiko Horiuchi, Hidehisa Takahashi

    BioEssays : news and reviews in molecular, cellular and developmental biology   e2200178   2023年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Mediator is a coregulatory complex that plays essential roles in multiple processes of transcription regulation. One of the human Mediator subunits, MED26, has a role in recruitment of the super elongation complex (SEC) to polyadenylated genes and little elongation complex (LEC) to non-polyadenylated genes, including small nuclear RNAs (snRNAs) and replication-dependent histone (RDH) genes. MED26-containing Mediator plays a role in 3' Pol II pausing at the proximal region of transcript end sites in RDH genes through recruitment of Cajal bodies (CBs) to histone locus bodies (HLBs). This finding suggests that Mediator is involved in the association of CBs with HLBs to facilitate 3' Pol II pausing and subsequent 3'-end processing by supplying 3'-end processing factors from CBs. Thus, we argue the possibility that Mediator is involved in the organization of nuclear bodies to orchestrate multiple processes of gene transcription.

    DOI： 10.1002/bies.202200178

    PubMed

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  • Zrsr2 and functional U12-dependent spliceosome are necessary for follicular development. 国際誌

    Isabel Gómez-Redondo, Eva Pericuesta, Paula Navarrete-Lopez, Priscila Ramos-Ibeas, Benjamín Planells, Noelia Fonseca-Balvís, Aida Vaquero-Rey, Raúl Fernández-González, Ricardo Laguna-Barraza, Keiko Horiuchi, Alfonso Gutiérrez-Adán

    iScience   25 ( 2 )   103860 - 103860   2022年2月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    ZRSR2 is a splicing factor involved in recognition of 3'-intron splice sites that is frequently mutated in myeloid malignancies and several tumors; however, the role of mutations of Zrsr2 in other tissues has not been analyzed. To explore the biological role of ZRSR2, we generated three Zrsr2 mutant mouse lines. All Zrsr2 mutant lines exhibited blood cell anomalies, and in two lines, oogenesis was blocked at the secondary follicle stage. RNA-seq of Zrsr2 mu secondary follicles showed aberrations in gene expression and showed altered alternative splicing (AS) events involving enrichment of U12-type intron retention (IR), supporting the functional Zrsr2 action in minor spliceosomes. IR events were preferentially associated with centriole replication, protein phosphorylation, and DNA damage checkpoint. Notably, we found alterations in AS events of 50 meiotic genes. These results indicate that ZRSR2 mutations alter splicing mainly in U12-type introns, which may affect peripheral blood cells, and impede oogenesis and female fertility.

    DOI： 10.1016/j.isci.2022.103860

    PubMed

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  • Wilms' Tumor 1-Associating Protein complex regulates alternative splicing and polyadenylation at potential G-quadruplex-forming splice site sequences. 国際誌

    Keiko Horiuchi, Takeshi Kawamura, Takao Hamakubo

    The Journal of biological chemistry   101248 - 101248   2021年9月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Wilms' tumor 1-associating protein (WTAP) is a core component of the N6-methyladenosine (m6A)-methyltransferase complex, along with VIRMA, CBLL1, ZC3H13 (KIAA0853), RBM15/15B, and METTL3/14, which generate m6A, a key RNA modification that affects various process of RNA metabolism. WTAP also interacts with splicing factors; however, despite strong evidence suggesting a role of Drosophila WTAP homolog fl(2)d in alternative splicing (AS), its role in splicing regulation in mammalian cells remains elusive. Here we demonstrate using RNAi coupled with RNA-seq that WTAP, VIRMA, CBLL1, and ZC3H13 modulate AS, promoting exon skipping and intron retention in AS events that involve short introns/exons with higher GC content and introns with weaker polypyrimidine-tract and branch points. Further analysis of GC-rich sequences involved in AS events regulated by WTAP, together with minigene assay analysis, revealed potential G-quadruplex formation at splice sites where WTAP has an inhibitory effect. We also found that several AS events occur in the last exon of one isoform of MSL1 and WTAP, leading to competition for polyadenylation. Proteomic analysis also suggested that WTAP/CBLL1 interaction promotes recruitment of the 3'-end processing complex. Taken together, our results indicate that the WTAP complex regulates AS and alternative polyadenylation via inhibitory mechanisms in GC-rich sequences.

    DOI： 10.1016/j.jbc.2021.101248

    PubMed

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  • Frequent Germline and Somatic Single Nucleotide Variants in the Promoter Region of the Ribosomal RNA Gene in Japanese Lung Adenocarcinoma Patients. 国際誌

    Riuko Ohashi, Hajime Umezu, Ayako Sato, Tatsuya Abé, Shuhei Kondo, Kenji Daigo, Seijiro Sato, Norikazu Hara, Akinori Miyashita, Takeshi Ikeuchi, Teiichi Motoyama, Masashi Kishi, Tadahiro Nagaoka, Keiko Horiuchi, Atsushi Shiga, Shujiro Okuda, Tomoki Sekiya, Aya Ohtsubo, Kosuke Ichikawa, Hiroshi Kagamu, Toshiaki Kikuchi, Satoshi Watanabe, Jun-Ichi Tanuma, Peter Schraml, Takao Hamakubo, Masanori Tsuchida, Yoichi Ajioka

    Cells   9 ( 11 )   2020年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Ribosomal RNA (rRNA), the most abundant non-coding RNA species, is a major component of the ribosome. Impaired ribosome biogenesis causes the dysfunction of protein synthesis and diseases called "ribosomopathies," including genetic disorders with cancer risk. However, the potential role of rRNA gene (rDNA) alterations in cancer is unknown. We investigated germline and somatic single-nucleotide variants (SNVs) in the rDNA promoter region (positions -248 to +100, relative to the transcription start site) in 82 lung adenocarcinomas (LUAC). Twenty-nine tumors (35.4%) carried germline SNVs, and eight tumors (9.8%) harbored somatic SNVs. Interestingly, the presence of germline SNVs between positions +1 and +100 (n = 12; 14.6%) was associated with significantly shorter recurrence-free survival (RFS) and overall survival (OS) by univariate analysis (p < 0.05, respectively), and was an independent prognostic factor for RFS and OS by multivariate analysis. LUAC cell line PC9, carrying rDNA promoter SNV at position +49, showed significantly higher ribosome biogenesis than H1650 cells without SNV. Upon nucleolar stress induced by actinomycin D, PC9 retained significantly higher ribosome biogenesis than H1650. These results highlight the possible functional role of SNVs at specific sites of the rDNA promoter region in ribosome biogenesis, the progression of LUAC, and their potential prognostic value.

    DOI： 10.3390/cells9112409

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  • Sex-Dimorphic Behavioral Alterations and Altered Neurogenesis in U12 Intron Splicing-Defective <i>Zrsr1</i> Mutant Mice. 査読

    Alén F, Gómez-Redondo I, Rivera P, Suárez J, Ramos-Ibeas P, Pericuesta E, Fernández-González R, Perez-Cerezales S, Horiuchi K, Orio L, Rodriguez de, Fonseca F, Gutiérrez-Adán A

    International journal of molecular sciences   20 ( 14 )   2019年7月

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  • The RNA Methyltransferase Complex of WTAP, METTL3, and METTL14 Regulates Mitotic Clonal Expansion in Adipogenesis. 査読 国際誌

    Masatoshi Kobayashi, Mitsuru Ohsugi, Takayoshi Sasako, Motoharu Awazawa, Toshihiro Umehara, Aya Iwane, Naoki Kobayashi, Yukiko Okazaki, Naoto Kubota, Ryo Suzuki, Hironori Waki, Keiko Horiuchi, Takao Hamakubo, Tatsuhiko Kodama, Seiichiro Aoe, Kazuyuki Tobe, Takashi Kadowaki, Kohjiro Ueki

    Molecular and cellular biology   38 ( 16 )   2018年8月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    Adipocyte differentiation is regulated by various mechanisms, of which mitotic clonal expansion (MCE) is a key step. Although this process is known to be regulated by cell cycle modulators, the precise mechanism remains unclear. N6-Methyladenosine (m6A) posttranscriptional RNA modification, whose methylation and demethylation are performed by respective enzyme molecules, has recently been suggested to be involved in the regulation of adipogenesis. Here, we show that an RNA N6-adenosine methyltransferase complex consisting of Wilms' tumor 1-associating protein (WTAP), methyltransferase like 3 (METTL3), and METTL14 positively controls adipogenesis by promoting cell cycle transition in MCE during adipogenesis. WTAP, coupled with METTL3 and METTL14, is increased and distributed in nucleus by the induction of adipogenesis dependently on RNA in vitro Knockdown of each of these three proteins leads to cell cycle arrest and impaired adipogenesis associated with suppression of cyclin A2 upregulation during MCE, whose knockdown also impairs adipogenesis. Consistent with this, Wtap heterozygous knockout mice are protected from diet-induced obesity with smaller size and number of adipocytes, leading to improved insulin sensitivity. These data provide a mechanism for adipogenesis through the WTAP-METTL3-METTL14 complex and a potential strategy for treatment of obesity and associated disorders.

    DOI： 10.1128/MCB.00116-18

    PubMed

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  • Impaired Spermatogenesis, Muscle, and Erythrocyte Function in U12 Intron Splicing-Defective Zrsr1 Mutant Mice 査読

    Keiko Horiuchi, Serafín Perez-Cerezales, Panagiotis Papasaikas, Priscila Ramos-Ibeas, Angela Patricia López-Cardona, Ricardo Laguna-Barraza, Noelia Fonseca Balvís, Eva Pericuesta, Raul Fernández-González, Benjamín Planells, Alberto Viera, Jose Angel Suja, Pablo Juan Ross, Francisco Alén, Laura Orio, Fernando Rodriguez de Fonseca, Belén Pintado, Juan Valcárcel, Alfonso Gutiérrez-Adán

    Cell Reports   23 ( 1 )   143 - 155   2018年4月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）   出版者・発行元：Elsevier B.V.  

    DOI： 10.1016/j.celrep.2018.03.028

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  • Suppression of Slit2/Robo1 mediated HUVEC migration by Robo4 査読

    Satoshi Enomoto, Kenichi Mitsui, Takeshi Kawamura, Hiroko Iwanari, Kenji Daigo, Keiko Horiuchi, Takashi Minami, Tatsuhiko Kodama, Takao Hamakubo

    BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS   469 ( 4 )   797 - 802   2016年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1016/j.bbrc.2015.12.075

    Web of Science

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  • Identification of Wilms' Tumor 1-associating Protein Complex and Its Role in Alternative Splicing and the Cell Cycle 査読

    Keiko Horiuchi, Takeshi Kawamura, Hiroko Iwanari, Riuko Ohashi, Makoto Naito, Tatsuhiko Kodama, Takao Hamakubo

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY   288 ( 46 )   33292 - 33302   2013年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1074/jbc.M113.500397

    Web of Science

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  • Wilms tumor 1-associating protein regulates G(2)/M transition through stabilization of cyclin A2 mRNA 査読

    Keiko Horiuchi, Michihisa Umetani, Takashi Minami, Hiroto Okayama, Shinji Takada, Masayuki Yamamoto, Hiroyuki Aburatani, Patrick C. Reid, David E. Housman, Takao Hamakubo, Tatsuhiko Kodama

    PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES OF THE UNITED STATES OF AMERICA   103 ( 46 )   17278 - 17283   2006年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1073/pnas.0608357103

    Web of Science

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  • Histopathological studies of aortic dissection in streptozotocin-induced diabetic APA hamsters 査読

    K Horiuchi, A Takatori, T Inenaga, E Ohta, Y Ishii, S Kyuwa, Y Yoshikawa

    EXPERIMENTAL ANIMALS   54 ( 4 )   363 - 367   2005年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1538/expanim.54.363

    Web of Science

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  • Vascular endothelial growth factor-and thrombin-induced termination factor, down syndrome critical region-1, attenuates endothelial cell proliferation and angiogenesis 査読

    T Minami, K Horiuchi, M Miura, MR Abid, W Takabe, N Noguchi, T Kohro, XJ Ge, H Aburatani, T Hamakubo, T Kodama, WC Aird

    JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY   279 ( 48 )   50537 - 50554   2004年11月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1074/jbc.M406454200

    Web of Science

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  • Interaction between hex and GATA transcription factors in vascular endothelial cells inhibits flk-1/KDR-mediated vascular endothelial growth factor signaling. 査読 国際誌

    Takashi Minami, Takeshi Murakami, Keiko Horiuchi, Mai Miura, Tamio Noguchi, Jun-ichi Miyazaki, Takao Hamakubo, William C Aird, Tatsuhiko Kodama

    The Journal of biological chemistry   279 ( 20 )   20626 - 35   2004年5月

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    記述言語：英語  

    Recent evidence supports a role for GATA transcription factors as important signal intermediates in differentiated endothelial cells. The goal of this study was to identify proteins that interact with endothelial-derived GATA transcription factors. Using yeast two-hybrid screening, we identified hematopoietically expressed homeobox (Hex) as a GATA-binding partner in endothelial cells. The physical association between Hex and GATA was confirmed with immunoprecipitation in cultured cells. Hex overexpression resulted in decreased flk-1/KDR expression, both at the level of the promoter and the endogenous gene, and attenuated vascular endothelial growth factor-mediated tube formation in primary endothelial cell cultures. In electrophoretic mobility shift assays, Hex inhibited the binding of GATA-2 to the flk-1/KDR 5'-untranslated region GATA motif. Finally, in RNase protection assays, transforming growth factor beta1, which has been previously shown to decrease flk-1 expression by interfering with GATA binding activity, was shown to increase Hex expression in endothelial cells. Taken together, the present study provides evidence for a novel association between Hex and GATA and suggests that transforming growth factor beta-mediated repression of flk-1/KDR and vascular endothelial growth factor signaling involves the inducible formation of inhibitory Hex-GATA complexes.

    DOI： 10.1074/jbc.M308730200

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  • Protective effects of Probucol treatment on pancreatic beta-cell function of SZ-induced diabetic APA hamsters 査読

    A Takatori, E Ohta, T Inenaga, K Horiuchi, Y Ishii, S Itagaki, S Kyuwa, Y Yoshikawa

    EXPERIMENTAL ANIMALS   52 ( 4 )   317 - 327   2003年7月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1538/expanim.52.317

    Web of Science

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  • The effect of probucol on atherosclerosis in streptozotocin-induced diabetic-hyperlipidemic APA hamsters in different stages of atherosclerosis 査読

    K Horiuchi, A Takatori, T Inenaga, E Ohta, J Yamanouchi, S Kawamura, Y Ishii, S Kyuwa, Y Yoshikawa

    EXPERIMENTAL ANIMALS   51 ( 5 )   457 - 464   2002年10月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1538/expanim.51.457

    Web of Science

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  • Functional and histochemical analysis on pancreatic islets of APA hamsters with SZ-induced hyperglycemia and hyperlipidemia 査読

    A Takatori, E Nishida, T Inenaga, K Horiuchi, S Kawamura, S Itagaki, Y Yoshikawa

    EXPERIMENTAL ANIMALS   51 ( 1 )   9 - 17   2002年1月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究論文（学術雑誌）  

    DOI： 10.1538/expanim.51.9

    Web of Science

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MISC

  • Wilms’tumor1‐associating protein(WTAP)の肥満・糖代謝への関与の検討

    小林正稔, 大杉満, 笹子敬洋, 小林直樹, 岩根亜弥, 粟澤元晴, 岡崎由希子, 堀内恵子, 浜窪隆雄, 児玉龍彦, 戸辺一之, 植木浩二郎, 門脇孝

    糖尿病   55 ( Supplement 1 )   S.188   2012年4月

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    記述言語：日本語  

    J-GLOBAL

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  • Wilms’tumor1‐associating proteinの肥満・糖代謝への関与の検討

    小林正稔, 大杉満, 笹子敬洋, 粟澤元晴, 岡崎由希子, 堀内恵子, 浜窪隆雄, 児玉龍彦, 戸辺一之, 植木浩二郎, 門脇孝

    日本体質医学会雑誌   73 ( 3 )   230   2011年9月

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    記述言語：日本語  

    J-GLOBAL

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  • Wilms’ tumor1‐associating proteinの肥満・糖代謝への関与の検討

    小林正稔, 大杉満, 笹子敬洋, 堀内恵子, 浜窪隆雄, 戸辺一之, 植木浩二郎, 門脇孝

    肥満研究   17 ( Supplement )   149   2011年9月

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    記述言語：日本語  

    J-GLOBAL

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  • WTAP複合体の同定および機能解析(The role of WTAP complex on RNA processing and cellcycle regulation)

    堀内 恵子, 川村 猛, 浜窪 隆雄

    日本生化学会大会プログラム・講演要旨集   84回   4P - 0412   2011年9月

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    記述言語：英語   出版者・発行元：(公社)日本生化学会  

    researchmap

  • CDGAPはROBO1と相互作用して血管内皮細胞のSLIT2依存的な遊走に関与する。

    榎本悟士, 川村猛, 岩成宏子, 太期健二, 堀内恵子, 南敬, 児玉龍彦, 浜窪隆雄

    生化学   83回・33回   ROMBUNNO.3P-0186 - 0186   2010年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(公社)日本生化学会  

    J-GLOBAL

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  • RNAプロセッシングおよび細胞周期を制御する新規複合体の機能解析

    堀内恵子, 川村猛, 浜窪隆雄

    生化学   83回・33回   ROMBUNNO.3P-0797 - 0797   2010年12月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(公社)日本生化学会  

    J-GLOBAL

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  • Roles of Wilms&apos; tumor 1-associating protein (WTAP) in development of obesity and diabetes

    Masatoshi Kobayashi, Mitsuru Ohsugi, Takayoshi Sasako, Naoki Kobayashi, Miho Suzuki, Kazuma Kaneko, Motoharu Awazawa, Yukiko Okazaki, Kohjiro Ueki, Keiko Horiuchi, Takao Hamakubo, Tatsuhiko Kodama, Takashi Kadowaki

    ENDOCRINE JOURNAL   57   S423 - S423   2010年3月

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    記述言語：英語   掲載種別：研究発表ペーパー・要旨（国際会議）  

    Web of Science

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  • 酸化ストレス ストレプトゾトシン誘発高血糖・高脂血症を呈するAPAハムスターすい島におけるプロブコールおよびN-acetyl-L-cysteine投与の影響

    高取敦志, 稲永敏明, 堀内恵子, 石井寿幸, 板垣慎一, 久和茂, 吉川泰弘

    日本糖尿病動物研究会記録   17th   2004年

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  • 新規GATA因子結合蛋白質WTAP(Wilms′ tumor 1‐associating protein)の相互作用および細胞内局在

    堀内恵子, 梅渓通久, 南敬, 峯岸直子, 山本雅之, 浜窪隆雄, 児玉龍彦

    日本分子生物学会年会プログラム・講演要旨集   26th   842   2003年11月

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    記述言語：日本語  

    J-GLOBAL

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  • ストレプトゾトシン誘発高血糖・高脂血症を呈するAPAハムスターすい島におけるプロブコールおよびN-acetyl-L-cysteine投与の影響

    高取敦志, 稲永敏明, 堀内恵子, 石井寿幸, 板垣慎一, 久和茂, 吉川泰弘

    Diabetes Frontier   14 ( 4 )   2003年

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  • SZ誘発糖尿病APAハムスターにみられた大動脈解離の病理組織学的検索

    堀内 恵子, 高取 敦志, 稲永 敏明, 太田 恵津子, 山之内 淳, 石井 寿幸, 久和 茂, 吉川 泰弘

    動脈硬化   ( 34回抄集 )   226 - 226   2002年6月

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    記述言語：日本語   出版者・発行元：(一社)日本動脈硬化学会  

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  • 糖尿病APAハムスターのすい島における抗酸化物質(N-acetyl-L-cysteine)投与の効果

    高取敦志, 稲永敏明, 堀内恵子, 石井寿幸, 板垣慎一, 久和茂, 吉川泰弘

    日本獣医学会学術集会講演要旨集   134th   2002年

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  • SZ誘発糖尿病APAハムスターにみられた大動脈解離の病理組織学的検索

    堀内恵子, 高取敦志, 稲永敏明, 太田恵津子, 山之内淳, 石井寿幸, 久和茂, 吉川泰弘

    日本動脈硬化学会総会プログラム・抄録集   34th   2002年

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  • 慢性高血糖・高脂血症を呈するAPAハムスターすい島病変に対するプロブコール投与の影響

    高取敦志, 稲永敏明, 堀内恵子, 石井寿幸, 久和茂, 板垣慎一, 吉川泰弘

    日本獣医学会学術集会講演要旨集   132nd   2001年

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  • 糖尿病APAハムスターにみられた大動脈解離

    堀内恵子, 山之内淳, 西田恵津子, 高取敦志, 稲永敏明, 石井和寿, 久和茂, 吉川泰弘

    日本獣医学会学術集会講演要旨集   132nd   2001年

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共同研究・競争的資金等の研究課題

  • 精子形成におけるU12イントロンスプライシング因子ZRSR1の役割と治療への応用

    研究課題/領域番号：20K06448  2020年4月 - 2023年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(C)

    堀内 恵子, 浜窪 隆雄

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    配分額：3900000円 （ 直接経費：3000000円 、 間接経費：900000円 ）

    ZRSR1とZRSR2は、U12イントロンのスプライシングファクターであり、その変異が骨髄異形成症候群の発症と関連することが報告されているが、スプライシングにおける分子メカニズムは明らかになっていない点が多い。Zrsr1変異マウスでは、U12イントロンとさらに近隣のU2イントロンのスプライシングも阻害されることがわかり、スプライセオソーム間の相互作用があることが考えられた。U12 イントロンを含む遺伝子であるRfx5のミニジーンを用いて解析すると、1. U12イントロンが上流のU2イントロンのスプライシング 効率を下げており、上流のU2イントロンは下流のU12イントロンのスプライシング を促進している 2. U2イントロンのスプライシング 部位を強い配列に変えると、U2, U12のスプライシング が増加し、一方U12イントロンのスプライシング 部位を強い配列に変えると、U12イントロンのスプライシング は増加するが、U2イントロン自体のスプライシング は変わらず、U12イントロンのスプライシング の増加によるU2スプライシング の促進効果はあまり見られないことを明らかにした。次に、U12イントロンのスプライシング 部位欠失変異体を作成し解析を行うと、U12イントロンの5’ssの欠失でU2イントロンのスプライシング が顕著に増加することがわかった。このことはU12イントロンの5’ssが、上流のU2イントロンのスプラシイング因子と相互作用していることを示している。U12イントロンの3’ssの欠失ではわずかなU2イントロンスプラシイングの増加が見られ、5’ss, 3’ssをともに欠失した変異体ではさらにU2イントロンのスプライシング が相加的に増加することがわかった。
    また、共同研究では、ZRSR2の変異マウスを作成し、卵胞形成に異常が見られることを報告した。

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  • WTAP複合体によるオルタナティブスプライシング制御機構の解明

    研究課題/領域番号：26830124  2014年4月 - 2016年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  若手研究(B)

    堀内 恵子

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    配分額：3900000円 （ 直接経費：3000000円 、 間接経費：900000円 ）

    Wilms’ tumor 1-associating protein (WTAP) は、マウス初期発生および細胞周期のG2/M移行に必須のスプライシング因子であるが、そのターゲットRNAはあまり明らかになっていない。WTAP複合体によるオルタナティブスプライシングのターゲットRNAを同定する目的で、WTAPをノックダウンした細胞を用いたRNAseqを行い、スプライシングの変化を調べた。その結果、WTAPがヒストンH4K20のメチル化酵素であるSUV420H2およびSUV420H1のオルタナティブスプライシングを制御し、H4K20のメチル化レベルの調節に関与していることがわかった。

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  • 蛋白質相互作用におけるパターン認識のモレキュラーダイナミクス

    研究課題/領域番号：25220205  2013年5月 - 2018年3月

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(S)

    浜窪 隆雄, 堀内 恵子, 太期 健二, 川村 猛, 篠田 恵子, 津本 浩平, 岩成 宏子, 藤谷 秀章, 長門石 暁, 山下 雄史

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    配分額：210600000円 （ 直接経費：162000000円 、 間接経費：48600000円 ）

    蛋白質相互作用により、生体防御に関わるパターン認識受容体PTX3と、RNAプロセッシングに関与するWTAPについて、それぞれヒストンまたは相互作用タンパク質との認識部位を同定し、作用薬開発への候補を得た。また、PTX3とヒストンの凝集反応について、凝集しやすい部位を特定して生化学的、計算科学的解析を行い、候補パターンを得た。他に、ヒストンによる内皮細胞障害の際に放出されるベジクルを見出し、特異抗体による検出法を開発した。WTAPの複合体を同定し、オルタナティブスプライシングに関わること、またそのターゲット遺伝子を同定した。

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  • 転写マシナリーと核内微細構造のダイナミックプロテオミクス

    研究課題/領域番号：20221010  2008年 - 2012年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  基盤研究(S)

    浜窪 隆雄, 内藤 眞, 三好 元介, 井原 茂男, 望月 康弘, 岩成 宏子, 川村 猛, 先浜 俊子, 太期 健二, 堀内 恵子, 大田 佳宏, 大橋 瑠子

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    配分額：197080000円 （ 直接経費：151600000円 、 間接経費：45480000円 ）

    核内受容体HNF4αやRNAプロセッシングに関与するWTAPに対するモノクローナル抗体を作製し、抗体磁気ビーズによる高感度プロテオミクス法を確立して、糖代謝に関与する遺伝子の転写調節や細胞周期調節に関わるタンパク質複合体を同定した。また、WTAP の核スペックルへの局在やオルタナティブスプライシング機構、核内受容体LXR αの核小体でのリボゾーマルRNA転写調節機構など核微細構造への分布とのかかわりを見出した

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  • RNAプロセッシングおよび細胞周期を制御する新規複合体の機能解析

    研究課題/領域番号：20770134  2008年 - 2009年

    日本学術振興会  科学研究費助成事業  若手研究(B)

    堀内 恵子

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    配分額：3250000円 （ 直接経費：2500000円 、 間接経費：750000円 ）

    WTAPは、遺伝性腎臓がんの原因遺伝子WT-1と結合するタンパク質として同定された核内因子であり、申請者らはノックアウトマウスの解析およびRNAiによる解析から、WTAPがサイクリンA2 mRNAを安定化し、細胞周期のG2/M移行に必須であることを見出した。本研究は細胞周期を制御するRNAプロセッシング複合体であるWTAP複合体の同定および組み合わせの変遷を、高親和性抗体を用いた免疫分離プロテオミクスにより系統的に解析し、複合体による細胞周期制御機構を明らかにすることを目的としている。WTAPに対する特異的抗体を3種類作成し、免疫分離プロテオミクスにより、virilizerホモログ、E3ユビキチンリガーゼ、zinc fingerタンパク質、数種のRNA結合タンパク質を含む複合体を得ることができた。さらに複合体に含まれていたE3ユビキチンリガーゼに特異的なモノクロナル抗体を作成し、同様に複合体のプロテオミクス解析を行ったところ、WTAPおよびWTAP複合体を同定することに成功した。さらに、構成タンパク質の変化を系統的に解析すると、構成タンパク質が細胞周期で変化する傾向が見られており、WTAPのサイクリンA mRNAの安定化に関係している可能性が考えられた。

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